单独的路径导致有希望的胆固醇药物

2018-11-13 09:01:02

作者:晁洛

纽约(路透社) - 几十年来发现最有前途的胆固醇战斗机之一始于1999年与巴黎科学家Catherine Boileau一起寻求遗传原因,她为什坏“LDL胆固醇他们的LDL水平在300到400范围内,使他们容易早期心脏病发作和死亡使用基因图谱,Boileau和巴黎 - 西部医学院的同事推测,染色体1特定区域的基因是她在同一年的“美国人类遗传学杂志”上发表了她的有限发现,这可能为下一次治疗心脏病的重大突破铺平道路

在接下来的三年里,Boileau和博士生Marianne Abifadel进行了艰苦的分析

染色体中有50个基因,但没有一个出现作为可能的罪魁祸首有许多其他基因需要检查,有一天她的电话响了“我知道你不认识我,我不知道不知道你,但我们似乎正在研究类似的东西,“来自蒙特利尔临床研究所的生物化学家Nabil Seidah说,他在阅读Boileau的1999年论文Seidah时进行了无关的研究,他在染色体1上发现了一个基因快速推测可能会调节胆固醇他发现该基因产生的蛋白质高度存在于肝细胞表面,这是导致身体大部分胆固醇产生的原因“凯瑟琳问我,'你怎么知道这是同一个基因我是寻找

'我说,'我没有,但我有一个提示,因为它的肝脏非常丰富'“Boileau随后全神贯注于该基因及其蛋白质,后来一种名为PCSK9的酶它是第九名Seidah发现的酶家族成员,所有这些都参与激活激素和细胞表面蛋白质“这是一种非常令人眼花缭乱的新蛋白质,也存在于肾脏和大脑中,但我们不知道它是什么oes,“Boileau说进一步的分析显示,一个法国家庭的所有受影响的成员在PCSK9基因中具有相同的突变,而受影响较小的家庭的成员共享不同的突变虽然突变不同,但它们似乎都具有相同的效果在血液中产生LDL水平比在一般人群中发现的水平高5到10倍一些家庭成员在他们的青少年时期开始出现心脏病的迹象Boileau和Seidah在2003年6月发表了他们的联合调查结果,但仍然没有意识到如何第二年来自纽约洛克菲勒大学的研究人员Jan Breslow和他的博士助理Kara Maxwell对新发现的基因和蛋白质进行了小鼠研究“我们把这个基因带入病毒,并且然后将病毒注射到正常小鼠体内,“从而使他们的PCSK9升高超过正常程度,Breslow回忆说”只需一天或一天wo,老鼠从坏胆固醇水平很低到高水平,就像我们看到的家族性高胆固醇血症一样,这是一个非常明确的结果,并不是每天都有研究“Breslow的研究显示PCSK9消除LDL受体,与肝脏中的LDL胆固醇结合的蛋白质,并从血液中去除动脉堵塞物质

这种机制只是身体调节LDL水平的众多方法之一 - 确保其足够的重要性

身体功能,虽然不是必要的通过破坏LDL受体,PCSK9允许LDL在血液中构建在法国家族中发现的PCSK9中的特定突变 - 称为“功能获得”突变 - 使蛋白质增加10倍在破坏LDL受体方面比天然PCSK9更活跃它正在做得很好在德克萨斯州达拉斯的一个单独的发现,在2005年提供了剩余的PCSK9谜题片来自la 1985年,迈克尔·布朗和约瑟夫·戈德斯坦因发现LDL受体Helen Hobbs和Brown和Goldstein的同事Jonathan Cohen在研究中获得诺贝尔奖,他们在研究中发现了2%的非洲裔美国人PCSK9基因的遗传突变差异很大而不是提高其LDL水平 - 正如Boileau研究中的突变所示 - 导致LDL水平比普通人群低三分之一 而这一突变,通过在很大程度上禁用PCSK9,已经极大地保护了心脏病组

这一惊人的研究结果表明,用药物阻断PCSK9可能会提供类似的益处“治疗意义是巨大的,”布朗在霍布斯和科恩的结论发表后表示,自从他和Goldstein的一代人发现之后,他们称之为胆固醇新陈代谢中最重要的工作,由Ransdell Pierson报道,Matthew Lewis编辑